1、 簡(jiǎn)介

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）為分泌多肽生長(zhǎng)因子家族的原型分子^[1]，其家族由哺乳動(dòng)物的33個(gè)基因編碼，通過(guò)調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、遷移及凋亡過(guò)程，以參與機(jī)體穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)^[2-4]。根據(jù)不同的結(jié)構(gòu)和功能特征，可分為兩大亞群，經(jīng)典的TGF-β亞家族（包括TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、激活素A/B、Nodal及AMH等）以及骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）亞家族（包括各種生長(zhǎng)分化因子GDFs等）^[5]。

TGF-β1是TGF-β超家族中非常具特征的亞型，其中在免疫細(xì)胞中表達(dá)非常豐富、廣泛，是一種有效的纖維化細(xì)胞因子，可在幾乎所有細(xì)胞中合成^[6-7]。人TGF-β1的基因定位于染色體19q3，含有7個(gè)外顯子，所編碼的前體分子C端有9個(gè)保守的Cys，人和小鼠的TGF-β1的同源性高達(dá)99%，表明在不同種屬中TGF-β1都具有重要的生物學(xué)功能^[8-10]。不同物種TGF-β1蛋白的氨基酸序列非常穩(wěn)定，無(wú)論是在人體內(nèi)還是在動(dòng)物體內(nèi)，其功能都是相似的。TGF-β1是許多生物過(guò)程的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，包括細(xì)胞和組織分化、血管生成、傷口愈合和免疫穩(wěn)態(tài)^[11-13]。

2、功能或作用機(jī)制

TGF-β1的激活

TGF-β1蛋白的體內(nèi)合成為典型的前體蛋白加工模式，翻譯產(chǎn)物通過(guò)信號(hào)肽進(jìn)行引導(dǎo)并分泌表達(dá)，TGF-β1前體蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)至高爾基體后，由前蛋白轉(zhuǎn)化酶Furin特異性識(shí)別，并將其裂解成LAP和C端活性結(jié)構(gòu)區(qū)域，兩者進(jìn)而產(chǎn)生特異性非共價(jià)穩(wěn)定結(jié)合，并分泌至細(xì)胞外基質(zhì)。此時(shí)結(jié)合物呈無(wú)活性狀態(tài)。于整合素與LAP結(jié)合的作用下，進(jìn)而釋放TGF-β1，并觸發(fā)后續(xù)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)^[14-15]。

經(jīng)典TGF-β/Smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

TGF-β的經(jīng)典信號(hào)通路主要為受體依賴性R-Smad磷酸化的分子級(jí)聯(lián)反應(yīng)。該信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)根據(jù)受體類型可分為：TGF-β1/2/3通路以及BMP通路。TGF-β1/2/3與BMP信號(hào)來(lái)源分別特異性激活Smad2/3和Smad1/5/8信號(hào)軸。其中TGF-β1/2/3激活典型的TGF-β通路受體，受體系統(tǒng)包含功能特化的三類跨膜蛋白：具有絲氨酸/蘇氨酸激酶活性的Ⅰ型受體（TβRⅠ/ALK5）、Ⅱ型受體（TβRⅡ）和Ⅲ型受體（TβRⅢ/betalycan）。經(jīng)典TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)中，配體首先通過(guò)結(jié)構(gòu)特異性識(shí)別與TβRⅡ結(jié)合，誘導(dǎo)受體寡聚化并招募TβRⅠ形成異源四聚體復(fù)合物。TβRⅡ通過(guò)跨膜磷酸化級(jí)聯(lián)激活TβRⅠ的激酶結(jié)構(gòu)域，進(jìn)而催化Smad2/3末端基序的絲氨酸殘基雙磷酸化。這一翻譯后修飾觸發(fā)R-Smad的構(gòu)象重排，使其脫離受體復(fù)合物并與SDTFs、LDTFs、Smad4及CoF等因子于細(xì)胞核內(nèi)形成多聚體轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合體，進(jìn)而調(diào)節(jié)靶基因表達(dá)。TGF-β調(diào)控多種基因表達(dá)，從而引發(fā)細(xì)胞分化、凋亡、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)以及免疫調(diào)節(jié)等生物學(xué)過(guò)程^[17-18]。

3、臨床應(yīng)用

1）創(chuàng)傷愈合

TGF-β1通過(guò)促進(jìn)成纖維細(xì)胞的趨化，產(chǎn)生膠原纖維和細(xì)胞外基質(zhì)，減少膠原酶的合成，增加金屬蛋白酶抑制物TIMPs的產(chǎn)生，從而減少傷口中的酶解作用，促進(jìn)細(xì)胞的增殖、遷移、分化，加速肉芽組織的形成，促進(jìn)傷口愈合^[19]。

2）腹膜纖維化

TGF-β1可致E-鈣黏蛋白的基因和蛋白表達(dá)均下降，同時(shí)TGF-β1能上調(diào)α-SMA和CollagenI的表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞間的黏附減弱，細(xì)胞運(yùn)動(dòng)遷移能力提高，并且向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，可使細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)表達(dá)^[20]。

3）心室重構(gòu)

抑制成纖維細(xì)胞中c-Abl、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體-β及TGF-β1途徑的磷酸化，而顯著減少了SHR心臟中I型和III型膠原mRNA的表達(dá)，減輕心室重構(gòu)并改善SHR模型左室舒張功能障礙，同時(shí)不產(chǎn)生降血壓效果^[21]。

4、相關(guān)產(chǎn)品

參考文獻(xiàn)

[1] Sporn MB, Roberts AB. The transforming growth factor-betas: past, present, and future. Ann N Y Acad Sci. 1990;593:1-6.

[2] Derynck R, Budi EH. Specificity, versatility, and control of TGF-β family signaling. Sci Signal. 2019 Feb 26;12(570):eaav5183.

[3] Moses HL, Roberts AB, Derynck R. The Discovery and Early Days of TGF-β: A Historical Perspective. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2016 Jul 1;8(7):a021865.

[4] Li MO, Flavell RA. TGF-beta: a master of all T cell trades. Cell. 2008 Aug 8;134(3):392-404.

[5] Hinck AP, Mueller TD, Springer TA. Structural Biology and Evolution of the TGF-β Family. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2016 Dec 1;8(12):a022103.

[6] Santiba?ez JF, Quintanilla M, Bernabeu C. TGF-β/TGF-β receptor system and its role in physiological and pathological conditions. Clin Sci (Lond). 2011 Sep;121(6):233-51.

[7] Meng XM, Nikolic-Paterson DJ, Lan HY. TGF-β: the master regulator of fibrosis. Nat Rev Nephrol. 2016 Jun;12(6):325-38.

[8] Derynck R, Jarrett JA, Chen EY, Eaton DH, Bell JR, Assoian RK, Roberts AB, Sporn MB, Goeddel DV. Human transforming growth factor-beta complementary DNA sequence and expression in normal and transformed cells. Nature. 1985 Aug 22-28;316(6030):701-5.

[9] Hinck AP, Archer SJ, Qian SW, Roberts AB, Sporn MB, Weatherbee JA, Tsang ML, Lucas R, Zhang BL, Wenker J, Torchia DA. Transforming growth factor beta 1: three-dimensional structure in solution and comparison with the X-ray structure of transforminggrowth factor beta 2. Biochemistry. 1996 Jul 2;35(26):8517-34.

[10] Siegel PM, Massagué J. Cytostatic and apoptotic actions of TGF-beta in homeostasis and cancer. Nat Rev Cancer. 2003 Nov;3(11):807-21.

[11] Finnson KW, McLean S, Di Guglielmo GM, Philip A. Dynamics of Transforming Growth Factor Beta Signaling in Wound Healing and Scarring. Adv Wound Care (New Rochelle). 2013 Jun;2(5):195-214.

[12] 曹生軍.TGF-β1誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞間質(zhì)化促進(jìn)血管新生的機(jī)制研究[D].蘇州大學(xué),2020.

[13] Travis MA, Sheppard D. TGF-β activation and function in immunity. Annu Rev Immunol. 2014;32:51-82.

[14] Shi M, Zhu J, Wang R, Chen X, Mi L, Walz T, Springer TA. Latent TGF-β structure and activation. Nature. 2011 Jun 15;474(7351):343-9.

[15] Mu D, Cambier S, Fjellbirkeland L, Baron JL, Munger JS, Kawakatsu H, Sheppard D, Broaddus VC, Nishimura SL. The integrin alpha(v)beta8 mediates epithelial homeostasis through MT1-MMP-dependent activation of TGF-beta1. J Cell Biol. 2002 Apr 29;157(3):493-507.

[16] de Streel G, Lucas S. Targeting immunosuppression by TGF-β1 for cancer immunotherapy. Biochem Pharmacol. 2021 Oct;192:114697.

[17] 文穎.天麻素調(diào)控TGF-β1/Smad2/3信號(hào)通路減輕高血壓性腎臟纖維化的作用機(jī)制研究[D].福建中醫(yī)藥大學(xué),2023.

[18] 張勇,秦娜,于斌.TGF-β/Smads信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的研究進(jìn)展[J].廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2009,26(01):155-157.

[19] Werner S, Grose R. Regulation of wound healing by growth factors and cytokines. Physiol Rev. 2003 Jul;83(3):835-70.

[20] 張浩,劉伏友,劉映紅,等.TGF-β1刺激對(duì)人腹膜間皮細(xì)胞內(nèi)Smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的影響[J].中南大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2004,(02):142-147.

[21] Travers JG, Kamal FA, Robbins J, Yutzey KE, Blaxall BC. Cardiac Fibrosis: The Fibroblast Awakens. Circ Res. 2016 Mar 18;118(6):1021-40.

[22] 袁明,李建華.轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1與子癇前期的研究進(jìn)展[J].解剖學(xué)雜志,2023.

[23] 柴文宇.TGF-β1、MTA聯(lián)合應(yīng)用對(duì)人牙髓干細(xì)胞增殖和分化的影響[D].河北醫(yī)科大學(xué),2022.

[24] 袁敏香.胃癌組織中p-AMPK與TGF-β1表達(dá)對(duì)轉(zhuǎn)移及預(yù)后的影響[D].南昌大學(xué),2023.