簡 介

腫瘤壞死因子α(Tumour necrosis factor-α，TNF-α)是一種由157個氨基酸組成的同源三聚體蛋白，主要由活化的巨噬細胞、T淋巴細胞和自然殺傷細胞產生。具有殺傷或抑制腫瘤細胞、抗感染、促進細胞增殖和分化等生物學活性。也是炎癥反應的主要調節因子，參與一些炎癥和自身免疫性疾病的發病機制。TNF-α的生物學活性占TNF總活性的70%～95%，目前常說的TNF多指TNF-α。

2 分類及其調節機制

TNF-α通過與兩種不同的受體結合來啟動信號，從而引起各種細胞反應，包括細胞存活、分化和增殖。

TNF-α以可溶性和跨膜兩種形式存在。跨膜TNF-α（tmTNF-α）是最初合成的前體形式，需要由TNF-α轉換酶（TACE）加工后以可溶性TNF-α（sTNF-α）的形式釋放。隨后，通過1型受體（TNFR1）和2型受體（TNFR2）促進各種生物活性。tmTNF-α也作用于TNFR1和TNFR2，但其生物活性主要通過TNFR2介導。在功能上，TNFR2主要與穩態生物活性相關，包括組織再生、細胞增殖和細胞存活。TNFR1對于誘導細胞毒性和促炎性TNF-α反應至關重要。

TNFR1的激活可觸發不同信號轉導復合體的形成，稱為復合體I、IIa、IIb和IIc，產生不同的細胞反應。

復合物I激活核因子κB（NF-κB）和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK），從而導致炎癥、組織變性、宿主防御、細胞增殖和細胞存活。

復合物IIa和IIb激活蛋白酶caspase-8并誘導細胞凋亡。

復合物IIc可通過激活MLKL誘導壞死性凋亡和炎癥。

3 臨床應用

TNF-α對正常免疫反應至關重要，異常分泌TNF-α激活滑膜成纖維細胞、角質形成細胞、破骨細胞，誘發類風濕性關節炎、炎癥性腸病、銀屑病關節炎和非感染性葡萄膜炎。

01

類風濕性關節炎（RA）是一種慢性自身免疫性疾病，主要影響關節，通常會導致發紅、腫脹和關節痛。在嚴重的情況下會限制關節活動度。TNF-α被認為是參與RA發病機制的主要炎性細胞因子，在該疾病患者中以高頻率存在。

02

銀屑病關節炎（PsA）是一種不同于RA的長期自身免疫性關節病。它通常發生在皮膚銀屑病患者中，典型特征是手指和腳趾腫脹，導致香腸狀外觀。TNF-α通過NF-κB 信號通路誘導角質形成細胞的增殖和抗凋亡，最終通過增強銀屑病中炎癥細胞的募集導致微膿腫的形成。

03

炎癥性腸病（IBD）是一組局限于胃腸道的自身免疫性疾病。腸道中積累的巨噬細胞產生TNF-α、IL-1和IL-6，誘導腸道基質降解、上皮損傷、內皮活化和血管破壞。

04

銀屑病（PS）是一種慢性炎癥性疾病，具有很強的遺傳性和自身免疫性，其特征是異常皮膚的特定區域。PS的病變反映了皮膚免疫反應失調導致的表皮增生、血管生成和白細胞炎性浸潤到真皮中。應激的角質形成細胞過量分泌TNF-α、IFN-γ和IL-17，導致角質形成細胞增生和表皮變化，如棘皮增生、角化不全和顆粒減退。

05

非感染性葡萄膜炎（NIU）又稱自身免疫性葡萄膜炎，是一種發生在眼內的自身免疫性疾病，主要針對神經視網膜。NIU的起始是巨噬細胞以及其他各種細胞因子（如IL-6、IL-10、IL-12和IL-23）過量產生TNF-α。

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參考文獻：

[1]The Role of Tumor Necrosis Factor Alpha (TNF-α) in Autoimmune Disease and Current TNF-α Inhibitors in Therapeutics.Int.J.Mol.Sci.2021,22,2719.

[2]TNF-α: The shape of small molecules to come? Drug Discovery Today.2022,27,3-7