通路淺析 細胞凋亡

細胞凋亡（Apoptosis）指為維持內環境穩定，由基因控制的細胞自主的有序的死亡。細胞凋亡與細胞壞死不同，細胞凋亡不是一件被動的過程，而是主動過程，它涉及一系列基因的激活、表達以及調控等的作用，它并不是病理條件下，自體損傷的一種現象，而是為更好地適應生存環境而主動爭取的一種死亡過程。

【細胞凋亡機制淺析】

細胞凋亡是細胞程序性死亡中的一種細胞死亡方式，為了維持內環境穩定，細胞在一系列內源性基因調控下發生的自然或生理性死亡過程。在形態學上，凋亡表現為核濃縮、細胞質密度增高、染色質凝聚、核膜破裂、核內DNA斷裂、細胞集聚成團、形成凋亡小體（Apoptosome）等特征，這些凋亡小體最終被巨噬細胞清除，不會引起周圍細胞的炎癥反應。分子水平上，半胱天冬蛋白酶活化后發生凋亡蛋白酶的層疊級聯反應，從而引發不可逆的細胞凋亡。

細胞凋亡常被看作是機體免疫反應過程或者細胞在遭受疾病或毒害過程中的一種自我防御機制。細胞凋亡是受多基因控制的一種編程性死亡，細胞凋亡的發生是由許多相互關聯的過程控制的。“外源性"途徑涉及分別通過其特異性配體，如TNF-α、FasL或TRAIL，刺激位于細胞表面的腫瘤壞死因子（TNF）受體亞家族成員，如TNFRI、CD95/Fas或TRALR（死亡受體）。“內源性"途徑主要由非受體刺激激活，如DNA損傷、內質網應激、代謝應激、紫外線輻射或生長因子剝奪。“內源性"途徑中的中心事件是線粒體外膜透化（MOMP），它導致細胞色素C的釋放。這兩個途徑在效應caspase水平上匯合，如caspase-3和caspase-7。第三個主要途徑是由CTL（細胞毒性T細胞）和NK（自然殺傷）細胞釋放的細胞毒性顆粒成分（例如Perforin和Granzyme B）啟動的。類似于caspases，Granzyme B在天冬氨酸殘基后切割其底物，這表明該蛋白酶具有直接激活胱天蛋白酶家族成員的能力。正是促凋亡和抗凋亡信號之間的平衡最終決定了細胞是否會發生凋亡、存活或增殖。

【細胞凋亡相關靶點】

01 TNF Receptor

腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor, TNF）是細胞凋亡、炎癥和免疫的主要介質，它與多種人類疾病的發病機制有關，包括癌癥、類風濕性關節炎等。TNFR可分為兩種TNF受體TNFR1和TNFR2，其中，細胞凋亡或壞死的誘導主要是通過TNFR1來實現的，TNFR1也被稱為死亡受體。TNFR1是在胞質尾區包含死亡結構域（DD）。通過配體與相應的包含死亡結構域的受體結合可以招募胞內含有死亡結構域的受體，例如FADD/MORT1和TRADD，它們一起構成了所謂的死亡誘導信號復合物（DISC）。這些分子導致caspase活化，誘導細胞凋亡，但也可以招募TRAF的家庭成員。

02 Caspase

Caspase是一個半胱氨酸蛋白酶家族，在細胞凋亡（程序性細胞死亡）、壞死和炎癥中起重要作用。有兩類Caspase，一類為執行者（effector），如Caspase-3、Caspase-6、Caspase-7，它們可直接降解細胞內的結構蛋白和功能蛋白，引起凋亡，但不能通過自催化（autocatalytic）或自剪接的方式激活；另一類為啟動者（initiator），如Caspase-8、Caspase-9，受到信號刺激能通過自剪接而激活，然后引起Caspase級聯反應，如Caspase-8可依次激活Caspase-3、Caspase-6、Caspase-7。啟動蛋白（initiator）和效應蛋白（effector）分別在死亡信號轉導的上游和下游發揮作用。

03 IAP

IAP (Inhibitor of apoptosis，凋亡抑制蛋白)是細胞內能夠抑制凋亡的一類蛋白質家族。它既可以阻斷細胞凋亡信號通路，又可以促進細胞存活，在逃避細胞凋亡中發揮重要作用。IAP蛋白家族成員在癌癥中經常過度表達，并有助于腫瘤細胞存活、化療耐藥、疾病進展和預后不良。靶向關鍵的細胞凋亡調節因子，如IAPs，是開發新型癌癥治療方法的一種有吸引力的治療方法。

04 p53

p53腫瘤抑制因子是對多種細胞損傷的生長停滯、衰老和凋亡的主要介質，可以促進細胞凋亡。通過Bax/Bcl2，Fas/Apol，IGF-BP3等蛋白，p53可完成對細胞凋亡的調控作用。Bcl-2可阻止凋亡形成因子如細胞色素C等從線粒體釋放出來，具有抗凋亡作用，而Bax可與線粒體上的電壓依賴性離子通道相互作用，介導細胞色素C的釋放，具有凋亡作用，p53可以上調Bax的表達水平，以及下調Bcl-2的表達共同完成促進細胞凋亡作用。P53還可通過死亡信號受體蛋白途徑誘導凋亡。

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