通路淺析 細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡（Apoptosis）指為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細(xì)胞自主的有序的死亡。細(xì)胞凋亡與細(xì)胞壞死不同，細(xì)胞凋亡不是一件被動(dòng)的過(guò)程，而是主動(dòng)過(guò)程，它涉及一系列基因的激活、表達(dá)以及調(diào)控等的作用，它并不是病理?xiàng)l件下，自體損傷的一種現(xiàn)象，而是為更好地適應(yīng)生存環(huán)境而主動(dòng)爭(zhēng)取的一種死亡過(guò)程。

【細(xì)胞凋亡機(jī)制淺析】

細(xì)胞凋亡是細(xì)胞程序性死亡中的一種細(xì)胞死亡方式，為了維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，細(xì)胞在一系列內(nèi)源性基因調(diào)控下發(fā)生的自然或生理性死亡過(guò)程。在形態(tài)學(xué)上，凋亡表現(xiàn)為核濃縮、細(xì)胞質(zhì)密度增高、染色質(zhì)凝聚、核膜破裂、核內(nèi)DNA斷裂、細(xì)胞集聚成團(tuán)、形成凋亡小體（Apoptosome）等特征，這些凋亡小體最終被巨噬細(xì)胞清除，不會(huì)引起周圍細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。分子水平上，半胱天冬蛋白酶活化后發(fā)生凋亡蛋白酶的層疊級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而引發(fā)不可逆的細(xì)胞凋亡。

細(xì)胞凋亡常被看作是機(jī)體免疫反應(yīng)過(guò)程或者細(xì)胞在遭受疾病或毒害過(guò)程中的一種自我防御機(jī)制。細(xì)胞凋亡是受多基因控制的一種編程性死亡，細(xì)胞凋亡的發(fā)生是由許多相互關(guān)聯(lián)的過(guò)程控制的。“外源性"途徑涉及分別通過(guò)其特異性配體，如TNF-α、FasL或TRAIL，刺激位于細(xì)胞表面的腫瘤壞死因子（TNF）受體亞家族成員，如TNFRI、CD95/Fas或TRALR（死亡受體）。“內(nèi)源性"途徑主要由非受體刺激激活，如DNA損傷、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、代謝應(yīng)激、紫外線輻射或生長(zhǎng)因子剝奪。“內(nèi)源性"途徑中的中心事件是線粒體外膜透化（MOMP），它導(dǎo)致細(xì)胞色素C的釋放。這兩個(gè)途徑在效應(yīng)caspase水平上匯合，如caspase-3和caspase-7。第三個(gè)主要途徑是由CTL（細(xì)胞毒性T細(xì)胞）和NK（自然殺傷）細(xì)胞釋放的細(xì)胞毒性顆粒成分（例如Perforin和Granzyme B）啟動(dòng)的。類似于caspases，Granzyme B在天冬氨酸殘基后切割其底物，這表明該蛋白酶具有直接激活胱天蛋白酶家族成員的能力。正是促凋亡和抗凋亡信號(hào)之間的平衡最終決定了細(xì)胞是否會(huì)發(fā)生凋亡、存活或增殖。

【細(xì)胞凋亡相關(guān)靶點(diǎn)】

01 TNF Receptor

腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor, TNF）是細(xì)胞凋亡、炎癥和免疫的主要介質(zhì)，它與多種人類疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，包括癌癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。TNFR可分為兩種TNF受體TNFR1和TNFR2，其中，細(xì)胞凋亡或壞死的誘導(dǎo)主要是通過(guò)TNFR1來(lái)實(shí)現(xiàn)的，TNFR1也被稱為死亡受體。TNFR1是在胞質(zhì)尾區(qū)包含死亡結(jié)構(gòu)域（DD）。通過(guò)配體與相應(yīng)的包含死亡結(jié)構(gòu)域的受體結(jié)合可以招募胞內(nèi)含有死亡結(jié)構(gòu)域的受體，例如FADD/MORT1和TRADD，它們一起構(gòu)成了所謂的死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合物（DISC）。這些分子導(dǎo)致caspase活化，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，但也可以招募TRAF的家庭成員。

02 Caspase

Caspase是一個(gè)半胱氨酸蛋白酶家族，在細(xì)胞凋亡（程序性細(xì)胞死亡）、壞死和炎癥中起重要作用。有兩類Caspase，一類為執(zhí)行者（effector），如Caspase-3、Caspase-6、Caspase-7，它們可直接降解細(xì)胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)蛋白和功能蛋白，引起凋亡，但不能通過(guò)自催化（autocatalytic）或自剪接的方式激活；另一類為啟動(dòng)者（initiator），如Caspase-8、Caspase-9，受到信號(hào)刺激能通過(guò)自剪接而激活，然后引起Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，如Caspase-8可依次激活Caspase-3、Caspase-6、Caspase-7。啟動(dòng)蛋白（initiator）和效應(yīng)蛋白（effector）分別在死亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的上游和下游發(fā)揮作用。

03 IAP

IAP (Inhibitor of apoptosis，凋亡抑制蛋白)是細(xì)胞內(nèi)能夠抑制凋亡的一類蛋白質(zhì)家族。它既可以阻斷細(xì)胞凋亡信號(hào)通路，又可以促進(jìn)細(xì)胞存活，在逃避細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用。IAP蛋白家族成員在癌癥中經(jīng)常過(guò)度表達(dá)，并有助于腫瘤細(xì)胞存活、化療耐藥、疾病進(jìn)展和預(yù)后不良。靶向關(guān)鍵的細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)因子，如IAPs，是開發(fā)新型癌癥治療方法的一種有吸引力的治療方法。

04 p53

p53腫瘤抑制因子是對(duì)多種細(xì)胞損傷的生長(zhǎng)停滯、衰老和凋亡的主要介質(zhì)，可以促進(jìn)細(xì)胞凋亡。通過(guò)Bax/Bcl2，F(xiàn)as/Apol，IGF-BP3等蛋白，p53可完成對(duì)細(xì)胞凋亡的調(diào)控作用。Bcl-2可阻止凋亡形成因子如細(xì)胞色素C等從線粒體釋放出來(lái)，具有抗凋亡作用，而Bax可與線粒體上的電壓依賴性離子通道相互作用，介導(dǎo)細(xì)胞色素C的釋放，具有凋亡作用，p53可以上調(diào)Bax的表達(dá)水平，以及下調(diào)Bcl-2的表達(dá)共同完成促進(jìn)細(xì)胞凋亡作用。P53還可通過(guò)死亡信號(hào)受體蛋白途徑誘導(dǎo)凋亡。

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