1、 簡(jiǎn)介

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）為分泌多肽生長(zhǎng)因子家族的原型分子^[1]，其家族由哺乳動(dòng)物的33個(gè)基因編碼，通過(guò)調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、遷移及凋亡過(guò)程，以參與機(jī)體穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)^[2-4]。根據(jù)不同的結(jié)構(gòu)和功能特征，可分為兩大亞群，經(jīng)典的TGF-β亞家族（包括TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、激活素A/B、Nodal及AMH等）以及骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）亞家族（包括各種生長(zhǎng)分化因子GDFs等）^[5]。

TGF-β1是TGF-β超家族中具特征的亞型，其中在免疫細(xì)胞中表達(dá)豐富、廣泛，是一種有效的纖維化細(xì)胞因子，可在幾乎所有細(xì)胞中合成^[6-7]。人TGF-β1的基因定位于染色體19q3，含有7個(gè)外顯子，所編碼的前體分子C端有9個(gè)保守的Cys，人和小鼠的TGF-β1的同源性高達(dá)99%，表明在不同種屬中TGF-β1都具有重要的生物學(xué)功能^[8-10]。不同物種TGF-β1蛋白的氨基酸序列非常穩(wěn)定，無(wú)論是在人體內(nèi)還是在動(dòng)物體內(nèi)，其功能都是相似的。TGF-β1是許多生物過(guò)程的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，包括細(xì)胞和組織分化、血管生成、傷口愈合和免疫穩(wěn)態(tài)^[11-13]。

2、功能或作用機(jī)制

TGF-β1的激活

TGF-β1蛋白的體內(nèi)合成為典型的前體蛋白加工模式，翻譯產(chǎn)物通過(guò)信號(hào)肽進(jìn)行引導(dǎo)并分泌表達(dá)，TGF-β1前體蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)至高爾基體后，由前蛋白轉(zhuǎn)化酶Furin特異性識(shí)別，并將其裂解成LAP和C端活性結(jié)構(gòu)區(qū)域，兩者進(jìn)而產(chǎn)生特異性非共價(jià)穩(wěn)定結(jié)合，并分泌至細(xì)胞外基質(zhì)。此時(shí)結(jié)合物呈無(wú)活性狀態(tài)。于整合素與LAP結(jié)合的作用下，進(jìn)而釋放TGF-β1，并觸發(fā)后續(xù)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)^[14-15]。

經(jīng)典TGF-β/Smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

TGF-β的經(jīng)典信號(hào)通路主要為受體依賴性R-Smad磷酸化的分子級(jí)聯(lián)反應(yīng)。該信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)根據(jù)受體類型可分為：TGF-β1/2/3通路以及BMP通路。TGF-β1/2/3與BMP信號(hào)來(lái)源分別特異性激活Smad2/3和Smad1/5/8信號(hào)軸。其中TGF-β1/2/3激活典型的TGF-β通路受體，受體系統(tǒng)包含功能特化的三類跨膜蛋白：具有絲氨酸/蘇氨酸激酶活性的Ⅰ型受體（TβRⅠ/ALK5）、Ⅱ型受體（TβRⅡ）和Ⅲ型受體（TβRⅢ/betalycan）。經(jīng)典TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)中，配體首先通過(guò)結(jié)構(gòu)特異性識(shí)別與TβRⅡ結(jié)合，誘導(dǎo)受體寡聚化并招募TβRⅠ形成異源四聚體復(fù)合物。TβRⅡ通過(guò)跨膜磷酸化級(jí)聯(lián)激活TβRⅠ的激酶結(jié)構(gòu)域，進(jìn)而催化Smad2/3末端基序的絲氨酸殘基雙磷酸化。這一翻譯后修飾觸發(fā)R-Smad的構(gòu)象重排，使其脫離受體復(fù)合物并與SDTFs、LDTFs、Smad4及CoF等因子于細(xì)胞核內(nèi)形成多聚體轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合體，進(jìn)而調(diào)節(jié)靶基因表達(dá)。TGF-β調(diào)控多種基因表達(dá)，從而引發(fā)細(xì)胞分化、凋亡、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)以及免疫調(diào)節(jié)等生物學(xué)過(guò)程^[17-18]。

3、臨床應(yīng)用

1）創(chuàng)傷愈合

TGF-β1通過(guò)促進(jìn)成纖維細(xì)胞的趨化，產(chǎn)生膠原纖維和細(xì)胞外基質(zhì)，減少膠原酶的合成，增加金屬蛋白酶抑制物TIMPs的產(chǎn)生，從而減少傷口中的酶解作用，促進(jìn)細(xì)胞的增殖、遷移、分化，加速肉芽組織的形成，促進(jìn)傷口愈合^[19]。

2）腹膜纖維化

TGF-β1可致E-鈣黏蛋白的基因和蛋白表達(dá)均下降，同時(shí)TGF-β1能上調(diào)α-SMA和CollagenI的表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞間的黏附減弱，細(xì)胞運(yùn)動(dòng)遷移能力提高，并且向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，可使細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)表達(dá)^[20]。

3）心室重構(gòu)

抑制成纖維細(xì)胞中c-Abl、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體-β及TGF-β1途徑的磷酸化，而顯著減少了SHR心臟中I型和III型膠原mRNA的表達(dá)，減輕心室重構(gòu)并改善SHR模型左室舒張功能障礙，同時(shí)不產(chǎn)生降血壓效果^[21]。

4、相關(guān)產(chǎn)品

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