1、 簡介

轉化生長因子-β（TGF-β）為分泌多肽生長因子家族的原型分子^[1]，其家族由哺乳動物的33個基因編碼，通過調控細胞增殖、分化、遷移及凋亡過程，以參與機體穩態調節^[2-4]。根據不同的結構和功能特征，可分為兩大亞群，經典的TGF-β亞家族（包括TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、激活素A/B、Nodal及AMH等）以及骨形態發生蛋白（BMP）亞家族（包括各種生長分化因子GDFs等）^[5]。

TGF-β1是TGF-β超家族中具特征的亞型，其中在免疫細胞中表達豐富、廣泛，是一種有效的纖維化細胞因子，可在幾乎所有細胞中合成^[6-7]。人TGF-β1的基因定位于染色體19q3，含有7個外顯子，所編碼的前體分子C端有9個保守的Cys，人和小鼠的TGF-β1的同源性高達99%，表明在不同種屬中TGF-β1都具有重要的生物學功能^[8-10]。不同物種TGF-β1蛋白的氨基酸序列非常穩定，無論是在人體內還是在動物體內，其功能都是相似的。TGF-β1是許多生物過程的關鍵調節因子，包括細胞和組織分化、血管生成、傷口愈合和免疫穩態^[11-13]。

2、功能或作用機制

TGF-β1的激活

TGF-β1蛋白的體內合成為典型的前體蛋白加工模式，翻譯產物通過信號肽進行引導并分泌表達，TGF-β1前體蛋白轉運至高爾基體后，由前蛋白轉化酶Furin特異性識別，并將其裂解成LAP和C端活性結構區域，兩者進而產生特異性非共價穩定結合，并分泌至細胞外基質。此時結合物呈無活性狀態。于整合素與LAP結合的作用下，進而釋放TGF-β1，并觸發后續信號級聯反應^[14-15]。

經典TGF-β/Smad信號轉導

TGF-β的經典信號通路主要為受體依賴性R-Smad磷酸化的分子級聯反應。該信號轉導系統根據受體類型可分為：TGF-β1/2/3通路以及BMP通路。TGF-β1/2/3與BMP信號來源分別特異性激活Smad2/3和Smad1/5/8信號軸。其中TGF-β1/2/3激活典型的TGF-β通路受體，受體系統包含功能特化的三類跨膜蛋白：具有絲氨酸/蘇氨酸激酶活性的Ⅰ型受體（TβRⅠ/ALK5）、Ⅱ型受體（TβRⅡ）和Ⅲ型受體（TβRⅢ/betalycan）。經典TGF-β信號傳導中，配體首先通過結構特異性識別與TβRⅡ結合，誘導受體寡聚化并招募TβRⅠ形成異源四聚體復合物。TβRⅡ通過跨膜磷酸化級聯激活TβRⅠ的激酶結構域，進而催化Smad2/3末端基序的絲氨酸殘基雙磷酸化。這一翻譯后修飾觸發R-Smad的構象重排，使其脫離受體復合物并與SDTFs、LDTFs、Smad4及CoF等因子于細胞核內形成多聚體轉運復合體，進而調節靶基因表達。TGF-β調控多種基因表達，從而引發細胞分化、凋亡、上皮-間質轉化(EMT)以及免疫調節等生物學過程^[17-18]。

3、臨床應用

1）創傷愈合

TGF-β1通過促進成纖維細胞的趨化，產生膠原纖維和細胞外基質，減少膠原酶的合成，增加金屬蛋白酶抑制物TIMPs的產生，從而減少傷口中的酶解作用，促進細胞的增殖、遷移、分化，加速肉芽組織的形成，促進傷口愈合^[19]。

2）腹膜纖維化

TGF-β1可致E-鈣黏蛋白的基因和蛋白表達均下降，同時TGF-β1能上調α-SMA和CollagenI的表達，導致細胞間的黏附減弱，細胞運動遷移能力提高，并且向肌成纖維細胞轉分化，可使細胞外基質過表達^[20]。

3）心室重構

抑制成纖維細胞中c-Abl、血小板衍生生長因子受體-β及TGF-β1途徑的磷酸化，而顯著減少了SHR心臟中I型和III型膠原mRNA的表達，減輕心室重構并改善SHR模型左室舒張功能障礙，同時不產生降血壓效果^[21]。

4、相關產品

參考文獻

[1] Sporn MB, Roberts AB. The transforming growth factor-betas: past, present, and future. Ann N Y Acad Sci. 1990;593:1-6.

[2] Derynck R, Budi EH. Specificity, versatility, and control of TGF-β family signaling. Sci Signal. 2019 Feb 26;12(570):eaav5183.

[3] Moses HL, Roberts AB, Derynck R. The Discovery and Early Days of TGF-β: A Historical Perspective. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2016 Jul 1;8(7):a021865.

[4] Li MO, Flavell RA. TGF-beta: a master of all T cell trades. Cell. 2008 Aug 8;134(3):392-404.

[5] Hinck AP, Mueller TD, Springer TA. Structural Biology and Evolution of the TGF-β Family. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2016 Dec 1;8(12):a022103.

[6] Santiba?ez JF, Quintanilla M, Bernabeu C. TGF-β/TGF-β receptor system and its role in physiological and pathological conditions. Clin Sci (Lond). 2011 Sep;121(6):233-51.

[7] Meng XM, Nikolic-Paterson DJ, Lan HY. TGF-β: the master regulator of fibrosis. Nat Rev Nephrol. 2016 Jun;12(6):325-38.

[8] Derynck R, Jarrett JA, Chen EY, Eaton DH, Bell JR, Assoian RK, Roberts AB, Sporn MB, Goeddel DV. Human transforming growth factor-beta complementary DNA sequence and expression in normal and transformed cells. Nature. 1985 Aug 22-28;316(6030):701-5.

[9] Hinck AP, Archer SJ, Qian SW, Roberts AB, Sporn MB, Weatherbee JA, Tsang ML, Lucas R, Zhang BL, Wenker J, Torchia DA. Transforming growth factor beta 1: three-dimensional structure in solution and comparison with the X-ray structure of transforminggrowth factor beta 2. Biochemistry. 1996 Jul 2;35(26):8517-34.

[10] Siegel PM, Massagué J. Cytostatic and apoptotic actions of TGF-beta in homeostasis and cancer. Nat Rev Cancer. 2003 Nov;3(11):807-21.

[11] Finnson KW, McLean S, Di Guglielmo GM, Philip A. Dynamics of Transforming Growth Factor Beta Signaling in Wound Healing and Scarring. Adv Wound Care (New Rochelle). 2013 Jun;2(5):195-214.

[12] 曹生軍.TGF-β1誘導內皮細胞間質化促進血管新生的機制研究[D].蘇州大學,2020.

[13] Travis MA, Sheppard D. TGF-β activation and function in immunity. Annu Rev Immunol. 2014;32:51-82.

[14] Shi M, Zhu J, Wang R, Chen X, Mi L, Walz T, Springer TA. Latent TGF-β structure and activation. Nature. 2011 Jun 15;474(7351):343-9.

[15] Mu D, Cambier S, Fjellbirkeland L, Baron JL, Munger JS, Kawakatsu H, Sheppard D, Broaddus VC, Nishimura SL. The integrin alpha(v)beta8 mediates epithelial homeostasis through MT1-MMP-dependent activation of TGF-beta1. J Cell Biol. 2002 Apr 29;157(3):493-507.

[16] de Streel G, Lucas S. Targeting immunosuppression by TGF-β1 for cancer immunotherapy. Biochem Pharmacol. 2021 Oct;192:114697.

[17] 文穎.天麻素調控TGF-β1/Smad2/3信號通路減輕高血壓性腎臟纖維化的作用機制研究[D].福建中醫藥大學,2023.

[18] 張勇,秦娜,于斌.TGF-β/Smads信號轉導通路的研究進展[J].廣西醫科大學學報,2009,26(01):155-157.

[19] Werner S, Grose R. Regulation of wound healing by growth factors and cytokines. Physiol Rev. 2003 Jul;83(3):835-70.

[20] 張浩,劉伏友,劉映紅,等.TGF-β1刺激對人腹膜間皮細胞內Smad信號轉導通路的影響[J].中南大學學報(醫學版),2004,(02):142-147.

[21] Travers JG, Kamal FA, Robbins J, Yutzey KE, Blaxall BC. Cardiac Fibrosis: The Fibroblast Awakens. Circ Res. 2016 Mar 18;118(6):1021-40.

[22] 袁明,李建華.轉化生長因子β1與子癇前期的研究進展[J].解剖學雜志,2023.

[23] 柴文宇.TGF-β1、MTA聯合應用對人牙髓干細胞增殖和分化的影響[D].河北醫科大學,2022.

[24] 袁敏香.胃癌組織中p-AMPK與TGF-β1表達對轉移及預后的影響[D].南昌大學,2023.